LOS RADIONÚCLIDOS PARA EL ESTUDIO DEL CÁNCER EN LA MUJER

INTRODUCCIÓN:

En el campo de la medicina nuclear hay dos grandes áreas útiles en los canceres en general y en los de la mujer en específico son: A). Pruebas “IN-VITRO”, (sobre todo radioinmunoanálisis de marcadores tumorales), y B). Imagenología: Gamagramas de tumores cancerosos.

VAMOS A REVISAR CADA CAPÍTULO POR SEPARADO:

I.   PRIMERA PARTE: PRUEBAS “IN VITRO”.

A).  Marcadores tumorales: Desde 1965, año en que Gold y Fredman reportaron sus trabajos sobre antígenos Carcinoembroniónicos específicos del sistema digestivo humano, los estudios sobre la utilidad de la detección de ciertas moléculas en el suero humano como indicadores ( marcadores tumorales) de la existencia de algún tipo de neoplásia y/o metástasis, han proliferado en forma abundante.

Notablemente los trabajos  de LEBEL y KRAFT en 1972, aportaron un significativo avance, haciendo ver mas adelante los problemas de sensibilidad dados por la tecnología de laboratorio en uso, y de manera muy particular los de especificidad, que surgen por un lado por las limitantes tecnológicas de aquella época en que solo se contaba con tecnología inmunométrica policlonal, es decir,  que el antisuero usado como uno de los reactivos para el análisis, contenía una heterogénea población de anticuerpos con especificaciones de ligera a moderadamente diferentes por el hecho de provenir de una amplia gama de células B activadas a pesar de haberse inducido su formación con un solo antígeno. Por otro lado el problema de especificidad emerge del hecho de que existen en el organismo diferentes sitios con elementos titulares similares que pueden sintetizar moléculas idénticas o muy parecidas entre si, esto naturalmente provoca la confusión del sistema analítico, y contribuye a su inespecificidad de órgano y de tipo tumoral.  Enfrentándonos a este complejo problema, numerosos investigadores han intentado superar sus obstáculos, un gran avance se logró a partir del momento en que pudo contarse en forma práctica con la tecnología para obtención de anticuerpos monoclonales mediante el empleo de Hibridomas.

Esta tecnología desarrollada en 1975 por KOHLER Y MILSTEIN, ha permitido obtener cantidades ilimitadas de anticuerpos específicos contra un solo determinante antigénico, mediante la activación de una sola CLONA celular linfocítica (fusionada con una célula de mieloma no secretor),  incrementando con ello de manera espectacular su Especificidad. (1)

La última década ha presenciado avances extraordinarios en la aplicación de estas técnicas para el desarrollo de anticuerpos monoclonales, capaces de unirse de manera muy específica  a proteínas particulares presentes en la membrana ó citoplasma de las células de ciertas neoplasias, esto naturalmente ha abierto el camino para desarrollar pruebas serológicas que apoyen la impresión clínica mediante la detección de marcadores tumorales significativamente al órgano específico; esto se logra mediante su captura en un sistema analítico que hace uso de anticuerpos monoclonales con elevada especificidad por dichos marcadores(2).

Es así como los marcadores tumorales se han definido como un conjunto de compuestos cuya presencia en el plasma o su aumento sobre una determinada concentración pude relacionarse con la existencia de células cancerosas, mantienen niveles normales bajos de forma que un incremento significativo es presuntivo de proliferación tumoral.

Los marcadores específicos se relacionan con un tipo determinado de tumor y un ejemplo de ellos es el antígeno específico prostático (PSA), cuya determinación en suero, constituye una importante prueba auxiliar en el diagnóstico (DX) del cáncer prostático.

Es así como después de comprender el gran desarrollo de la tecnología del hibridoma, en cuanto a la producción de anticuerpos monoclonales los cuales han permitido en muy poco tiempo identificar el cáncer humano asociado a antígenos y que además, son mas específicos que los marcadores tradicionales. A continuación enumeramos los marcadores tumorales útiles en cánceres de la mujer y en cuales de ellos se usan:

GONADOTROFINA CORIÓNICA HUMANA (HCG), (2).

Es una Glicoproteína  compuesta por dos sub unidades, una alfa y una beta, unidas por enlaces no covalentes, se han reportado sub unidades libre y niveles séricos de hormona durante el primer trimestre del embarazo y en presencia de coriocarcinóma y tumores no trofoblásticos. La transformación molar del trofoblásto se acompaña de un incremento de los niveles sanguíneos y urinarios de la HGC intacta o disociada.

UTILIDAD CLÏNICA:

La HCG se incrementa durante el primer trimestre del embarazo, sin embargo, cuando existe incremento en la proliferación y atípia celular, los niveles de fracción Betta  de HGC son mas altos, su determinación sérica ha mostrado ser un valioso apoyo como:

—  Diagnóstico de embarazo.
—  Auxiliar en el diagnóstico de Coriocarcinóma y Mola Hidatiforme.
—  Auxiliar en el DX. De Cáncer y monitoreo del periodo de respuesta postratamiento de
      cáncer testicular y Coriocarcinóma gestacional.

ANTÍGENO CARCIONOEMBRIONARIO (CEA), (2).

Es una Glicoproteína con un peso molecular de 2,000,000 daltones, se ha considerado como un marcador tumoral, su sensibilidad y especificad son muy altas para enfermedades malignas, siendo esta mas para el cáncer colo-rectal, en el cáncer pancreático su valor es limitado principalmente cuando existe obstrucción biliar, sin embargo su incremento se ha correlacionado con malignidad tanto en cánceres primarios de colon y recto, así como de páncreas y estómago o bien en el alto grado de recurrencias de otos tipos de cánceres, como mama, pulmón, ovario, vejiga y tiroides.

UTILIDAD CLÍNICA:

Su determinación en sangre ha permitido ser un valioso apoyo como:

—  Auxiliar en el DX. del cáncer colo-rectal.
—  Auxiliar en el DX. De Carcinomas del tracto digestivo junto con la determinación
      de CA-19-9.
—  Ayuda con la correlación del estado del carcinoma del páncreas, intestino delgado
      y estómago.
—  Auxiliar en el monitoreo del periodo de la respuesta Post. TX. así como en  el DX. De
       recurrencias ó metástasis.
—  Asociado a la determinación de CA-15-3, auxiliar en el DX. de cáncer de mama.
—  Asociado a la determinación de CA-125, auxiliar en el DX. de cáncer de ovario.
—  Presenta una alta especificidad y sensibilidad en el DX. de adenocarcinoma pulmonar.
—  Las elevaciones con carácter inespecífico se presentan en:
      —  Pacientes fumadores.
      —  En la presencia de cirrosis.
      —  Patologías pulmonares benignas.
      —  Insuficiencia renal crónica avanzada.

ALFAFETOPROTEÍNAS (AFP), (2).

Es un anticuerpo específico para saber la edad gestacional, siendo una proteína plasmática importante en las primeras fases del feto humano.
En condiciones normales, la concentración es muy elevada alrededor de las primeras 15 semanas de gestación y disminuye durante el segundo y tercer trimestre en forma considerable.
En el área de oncología es útil en el DX: y seguimiento de algunos tipos de cánceres.

UTILIDAD CLÍNICA:

Su determinación ha constituido un valioso apoyo como:

—  Auxiliar en el diagnóstico de hepatocarcinoma, donde su sensibilidad va del 30 al 80 % de acuerdo al estado.
—  Cuando existe cirrosis y una elevación mayor de 200 ng/ml, la sospecha de carcinoma es muy alta.
—  Auxiliar en el DX. de tumores testiculares de células germinales, su sensibilidad va de 60 al 80 % de acuerdo al estado, excepto para el seminoma.
—  Auxiliar en el monitores del periodo POST-TX, así como en la presencia de recurrencias o metástasis.
—  Auxiliar en el diagnóstico prenatal de efectos del tubo neural (determinación en líquido amniótico).

Se han notado valores aumentados de carácter inespecífico principalmente en:

–Hepatitis crónica aguda.
–Otros carcinomas metastastásicos.
–Embarazos múltiples.

CA-125,(2).

El anticuerpo monoclonal designado como CA-125 ha sido producido después de la inmunización por cistoadenocarcinoma  ovárico  seroso, este anticuerpo reconoce el antígeno CA-125 asociado con carcinoma de ovario particularmente de tipo seroso, el antígeno CA-125 se encuentra elevado en mas del 80% de los pacientes con cáncer ovárico y su valor es alto tanto en pacientes normales como en aquellos que tienen enfermedades benignas.

UTILIDAD CLÍNICA:

Su determinación serica ha mostrado ser un importante y valioso apoyo como:

—  Auxiliar en el diagnóstico de cáncer de ovario.

—  Auxiliar en la detección temprana de recurrencias o metástasis de cáncer de ovario.
—  Auxiliar en el monitoreo del periodo de respuesta Post-Tratamiento.
—  Aunado a la detección de CA-19-9 puede encontrarse elevado en algunos cánceres del tracto digestivo.
—  Asociado a la determinación de esteroides sexuales CEA y CA-19-9 en el diagnóstico de quiste ovárico.

Las determinaciones elevadas de carácter inespecífico han sido encontradas en:

–Patologías del epitelio celómico.
—Cirrosis de ascitis, fusión pleural, peritonitis y pericarditis.
–Durante la menstruación y en los primeros 3 meses de embarazo.
–En endometriosis.

CA-15-3, (2).

Este marcador tumoral fue generado usando una membrana enriquecida por una fracción de carcinoma de mama metastatizado a hígado, los primeros estudios realizados dieron énfasis en que, a través de su dosificación en suero, se permitiera valorar el seguimiento de los cánceres de mama estableciendo los diferentes estadíos, así como la respuesta al tratamiento y a la detección de recidivas.

UTILIDAD CLÍNICA:

La aplicación importante es en el diagnóstico de cáncer de mama, sin embargo, su sensibilidad disminuye cuando se encuentra en estadíos tempranos.

La determinación en sangre ha permitido ser un valioso apoyo como:

—  Auxiliar en el diagnóstico de cáncer de mama.
—  Auxiliar en el monitoreo del periodo de respuesta POST-TX. detección de recidivas y/o metástasis.
—  Asociación a la determinación de CEA durante el seguimiento clínico incrementa la sensibilidad diagnóstica.

Se han encontrado incrementos de carácter inespecífico en:

–Patología hepática benigna.
–Otros adenocarcinomas metastasicos de páncreas, ovario, colo-rectal, pulmón, estómago y útero.

 CA-72-4, (2).

Es medido en suero unido a una Glicoproteína llamada TAG-72 de un alto peso molecular, los estudios previos realizados han mostrado que este marcador presenta una buena sensibilidad para cáncer gástrico, misma que va desde el 20 al 70 % dependiendo del estado, así mismo junto con la determinación del CEA y su sensibilidad se incrementa para la detección de cáncer colo-rectal , pulmonar y para el seguimiento de la detección de recurrencias.

UTILIDAD CLÍNICA:

Su determinación serica constituye un valioso apoyo como:

—  Auxiliar en el diagnóstico de carcinomas del tracto digestivo, la sensibilidad para establecer el diagnóstico es la siguiente: estómago 50%, colon 55%, páncreas y tracto biliar 45%.

—  Existe mayor sensibilidad para el diagnóstico de cáncer gástrico que con el CEA y CA_19-9.

—  Auxiliar en el diagnóstico de cáncer de ovario, con una sensibilidad del 63%.

—  Auxiliar en el monitoreo del periodo de respuesta al post-tratamiento y en la detección de recurrencias ó metástasis.

Se han encontrado elevaciones importantes pero de carácter inespecífico en:

–Otros cánceres metastasicos (excluyendo tracto digestivo y ovario).

SEGUNDA PARTE: GAMMAGRAFÍA EN CÁNCER DE LA MUJER.

La presencia de receptores estrogenicos en varias partes del organismo, plenamente demostrados, sentó las bases para la creación de un complejo estrogénico marcado con I¹³¹   que permitió por vez primera mundial la visualización incruenta por centelleografía de ovarios, testículos y adenohipófisis en el ser humano.(4).

Elwood V. Jensen de la universidad de Chicago a principios de la década de los 60 prepara una hormona esteroidea con alta actividad específica radiactiva, que inyectada en ratas hembras mostró una retención muy larga de útero, mucho mas que en sangre o muslo u otro tejido, se considera desde entonces al útero como órgano “BLANCO” para el estrógeno y es fácil ahora demostrar la retención del esteroide hormonal en el nivel celular por autoradiografía. Los primeros estudios en el ser humano, son los nuestros y se basan en los mismos principios con resultados muy alentadores. (4).

El descubrimiento de la biología molecular de las hormonas esteroideas y específicamente de los receptores estrógenos ha dado notable adelanto en la clínica, entre otros la centelleografía de útero y anexos (4), estas técnicas teóricamente se pensaba pudiesen identificar de alguna manera los cánceres hormonodependientes.

Una gran cantidad de cánceres mamarios por ejemplo, crecen en respuesta a la cantidad de estrógenos circulantes, Jensen de la universidad de Chicago y McGuire de la universidad de Texas en San Antonio recientemente demostraron que únicamente los tumores hormonodependientes tienen receptores estrogenicos, con estas bases decidimos emplear el complejo estrogénico Yodo-131 como instrumento diagnóstico para detectar estos tumores y los resultados fueron sumamente alentadores,(3). (ver ejemplo Fig. 1)

La distinción de tumores hormonodependientes de manera sencilla viene a cubrir una necesidad importante de la herramienta diagnóstica, su importancia estriba en la decisión terapéutica que implica: Los tumores mamarios hormonodependientes pueden ser tratados por supresión quirúrgica de órganos que secretan estrógenos (ovarios y adrenales) y en cambio los otros tumores mamarios no son afectados por ellos, con esta nueva técnica y radiofármaco es ahora sencillo, rápido e inocuo hacer la diferencia diagnóstica (3).

Y finalmente tenemos una prueba especial para cáncer Cervicouterino con medicina nuclear.

ADDENDUM: PRUEBA RADIACTIVA DE PAPANICOLAOU.

La  prueba de Schiller clásica, es ampliamente utilizada en todo el mundo ginecológico para detectar las células enfermas del cérvix uterino, fisiopatológicamente se basa en que las células sanas captan glucógeno con el Lugol  y se tiñen de color ébano; en cambio las células enfermas no se tiñen, esta prueba sencilla permite visualizar las áreas patológicas para toma de biopsia y diagnóstico temprano de carcinoma “IN SITU”. Hemos logrado la marcación del Lugol con un emisor radiactivo, este paso ha permitido aumentar enormemente las posibilidades diagnósticas de la prueba al grado de volverla “CUANTITATIVA” y poderse realizar en “IN-VITRO” realizando una especie de prueba de Papanicolaou radiactiva(5).

BIBLIOGRAFÍA:
1.-  Lane D. Laboratory manual chapter 6 : Antibodies. Cld spring Lab. New York (1998).
2.-  Tumor Markers, physiology, pathobiology, technology and clinical applications, editors elefherios P.Diamandis, AACC PRESS (2002).
3.-  Skromne-Kadlubik G. “Imagen of Breast Hormonodependent Tumors” J. Nuclear Medicine. July (1998) pag. 492.
4.-  Skromne-Kadlubik G. “Centelleografía de útero y anexos en el ser humano” Ginec. Obstet. Mex. Vol 40-AÑO XXX1 Num. 241.
5.-  Skromne-Kadlubik G. Papanicolaou Radiactive Test. Medical informatic & Medical Education, MIA Internacional Conference. SEP. 3-7 (1990). PRAGA CHECOSLOVAQUIA